Mol Cell :雄激素受体在结构上对癌的启示

孕酮介导（AR）是备受孕酮激活的磷酸化因子，在雄性的生长愈合中都起到了关键因素功用，这个介导同时在雄性和雌性的数个组织中都依赖于，包含中枢神经系统、肺脏、神经系由统和生殖系由统，它支配着雄性性征的愈合与生长，同时还缓冲着雄性和雌性的长引发长和性冲动，格外重要的是孕酮介导（AR）被确信是肿瘤的引发和发展的关键因素关机肽。肿瘤是男性死亡的第二大原因，而肿瘤正是由孕酮介导（AR）对遗传的异常诱导引发，为有效病患这种肿瘤症，我们需要好处地明白孕酮介导（AR）的小分子结构。

AR属于荷尔蒙氘介导氘蛋白，所有类似的介导都包含三个基本分成部分，分别是总体粗壮的N-terminal domain（NTD），座落在中都部的保守DNA binding domain（DBD）， 和一个C端的ligand binding domain（LBD）。早先的科学研究说明了，孕酮介导（AR）混合了睾酮素之后从温肺水肿肽上解离并构成单体，并进入巨噬细胞氘与 DNA混合，并进一步募捐协同激活因子以及其他促进肽构成活性复合物，进而对生长愈合必需的特定遗传起到诱导功用。AR单体外部各个范围内如何电磁力，以及如何募捐其他的协同激活因子（co-activator）然后诱导遗传表达一直未知，因此科学研究AR单体以及其活性复合物的缩放骨架，将有助于我们解读孕酮介导（AR）在肿瘤症中都的小分子结构。

为了好处地解读孕酮介导（AR）在肿瘤症中都的小分子结构，2020年7月14日，新泽西州萨克学院的科学研究者Bert W. O’Malley教授团队和王钊主管教授团队（于新哲麻省理工学院和易萍麻省理工学院为协同一作）合作伙伴在Molecular Cell杂志上发表文章Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对孕酮介导（AR）来进行了骨架二阶和生命体科学研究，第一次示范了交界处孕酮介导（AR）的单体以及活性复合物与DNA混合的缩放骨架，示范了AR单体外部电磁力，并混合生物化学试验，阐明孕酮介导（AR）与其关的的协同激活因子的电磁力基本原理，为肿瘤以及其他关的疾病的可能的病患设计方案发放了全新的角度。

该文章借助于冷冻电子显微镜技术对交界处AR单体（ARE-DNA/AR）以及活性复合物（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）来进行了骨架生物学科学研究，首次示范了两个复合物的完整骨架。在这项科学研究之前，科学研究者对孕酮介导（AR）的缩放骨架只有局部的本质，虽然LBD和DBD的晶体骨架虽然已经二阶，但早先的骨架资讯一直缺少NTD的部分，而这部分局限性的骨架被早先的生命体试验确信可能对孕酮介导（AR）的活性有关键因素功用。AR的NTD在不同脊柱爬虫类中都相对保守，而与同家族其他氘介导的NTD有较低的类似性。这项科学研究首次示范了孕酮介导（AR）的NTD的骨架，推断出了这个范围内是孕酮介导（AR）与其他肽电磁力的氘心范围内，其他强化活性的协同激活因子通过NTD与孕酮介导（AR）引发电磁力构成复合物，诱导了肿瘤的遗传表达。科学研究者推断出NTD座落在孕酮介导（AR）的最前端，这个右边是重要协同激活因子如p300和SRC-3混合的范围内，一旦协同激活因子混合在NTD构成活性复合物，则都会促进肿瘤的引发。

这个推断出与早先同一个科学研究组推断出的孕酮介导（ERα）活性复合物的混合小分子结构全然不同，孕酮介导活性复合物被确信是乳腺肿瘤的起始心理因素。虽然孕酮介导（AR）和孕酮介导（ERα）同属氘介导家族，有着类似的骨架分成，但是它们单单常用不同的活性范围内来诱导下游遗传表达。以前的科学研究推断出的ERα则主要依赖于其C端的范围内，而此次科学研究说明了AR有一个强大的N端NTD范围内作为主要活性范围内。备受孕酮介导ERα的制约，加上缺少NTD部分骨架资讯，当前，绝大多数的氘介导特异性药物都是针对C端的LBD范围内研发的，本次科学研究说明了这个范围内并不是孕酮介导（AR）的主要功能区，本文强烈支持对孕酮介导（AR）的NTD来进行肿瘤药物靶点选取。

此项科学研究发放了一个起点来解读孕酮介导（AR）作为小分子驱动器在肿瘤中都的功用。新的推断出将都会对肿瘤的病患发放全新的思路，产生了一个格外广阔的制药学前景。除此之外，这项科学研究也有助于增大对其它关的疾病以及遗传诱导的基础小分子结构的解读。

萨克学院生物化学与小分子台湾大学由麻省理工学院后于新哲麻省理工学院与萨克学院小分子与巨噬细胞台湾大学由主管教授易萍麻省理工学院为本文的协同一作，新泽西州萨克学院Chancellor以及小分子与巨噬细胞台湾大学由前任系由主任Bert W. O’Malley外科医生与萨克学院生物化学与小分子台湾大学由主管教授王钊麻省理工学院为协同收发作者。

原始来历：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.